本文来自华创医药团队：宋凯，张文录，邱旻，王逸萌，孙渊，李明蔚 前言 辅助生殖技术是人类辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology，ART）的简称，指采用医疗辅助手段使不孕不育夫妇妊娠的技术，包括人工授精（Artificial Insemination，AI）和体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization and Embryo Transfer，IVF-ET）及其衍生技术两大类。 图表 1 辅助生殖技术的主要分类 资料来源：华创证券 疾病的诊疗指南是由中华医学会根据循证医学和国内临床实践需要而编写的，是临床医生在疾病治疗过程中所遵循的路径和规范。本文试图通过研究辅助生殖技术的临床诊疗指南，并结合不同辅助生殖技术的治疗原理，来分析目前临床诊断和治疗的现状，并根据技术发展的趋势，提出我们对未来辅助生殖技术发展趋势和投资机会的判断。 辅助生殖技术固然重要，但关于生殖的伦理和法律等问题重来就没有停歇过，固我们在讨论技术之前也用了大量的篇幅来研究伦理和法律问题。 一、辅助生殖技术的伦理规范及法律规范 随着医疗技术的发展，人工授精等辅助生殖方法成为可能，给不孕不育夫妇带来福音的同时，也违背了生命的自然性，分离了传统的由性到孕这一过程，打破了人类自然繁衍的方式和过程，因而伦理问题贯穿始终，需要我们不断思考、辩证、制定规范。科学技术只能提供一个\"能不能做到”的结果，而对于一项关乎生命的技术，还必须完成伦理上\"应不应该”的思考，并制定出\"准不准做”的法律，才能实现这种技术在人类社会的普及应用。 （一）辅助生殖技术的伦理规范 我国目前的相关规范为卫生部2001年发布的《人类辅助生殖技术管理办法》、《人类精子库管理办法》及2003年修订的《人类辅助生殖技术规范》、《人类精子库基本标准和技术规范》、《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》，这成为指导我国相关辅助生殖技术的主要依据。 1、伦理风险 （1）对传统婚姻关系产生冲击 辅助生殖过程中夫源授精等方式得到的后代基因仍来自夫妻双方，因而争议并不大，但由于夫源精子过弱，或妻子卵子问题不得不采取捐赠的卵子或采取异源人工受精方式的，将导致外源基因侵入，破坏婚姻原本的排外身心关系，对夫妻双方的婚姻产生冲击。 （2）对传统亲子关系产生冲击 通过精子库提供的精子，或通过供卵者得到的新生儿存在不止一个父亲或母亲，一个在生物学上供给基因，一个在社会学上供给亲情。如果未来代孕合法，则一个孩子最多可能出现5个父母亲，很可能产生认知混乱。我国肯定\"养育父母”的合法地位，但根据美国学者Scheib进行的小样本调查表明，82.8%的孩子有联系捐赠者的需求，而6.9%的孩子想要获得生物学意义上的父子关系。孩子知情后心理上会产生何种变化，以及采用精子库提供的精子得到的后代是否会比自然生育的后代更容易得到虐待或遗弃，这都将对传统上的亲子关系形成冲击。 （3）胚胎的属性问题 胚胎应视为人还是物？卫生部修订的伦理规范中规定：\"配子和胚胎在未征得其知情同意情况下，不得进行任何处理，更不得进行买卖。”即否认其财产属性及商业属性：\"禁止任何组织和个人以任何形式募集供卵者进行商业化的供卵行为”、\"禁止以多胎和商业化供卵为目的的促排卵”；此外，\"医务人员不得进行各种违反伦理、道德原则的配子和胚胎实验研究及临床工作”，限制了对生殖细胞的科研工作。但我国2000年就有出售美女卵子及高质量精子等行为，也有大学教授对胚胎进行科研并发表相关学术成果的情况。胚胎究竟属人还是属物呢？随着市场规模扩大，若效仿美国开放商业市场，胚胎的商品化将成为对传统伦理的一大冲击。此外，若学术界推动代孕合法化成功，则是否孩子也成为了可交易的商品呢？ （4）人工辅助生殖后代近亲结婚问题 我国《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》中规定同一供者的精子、卵子最多能使5名妇女受孕，这样就可能导致两名不同家庭的人工辅助生殖后代可能具有同一遗传学上的父亲或母亲。尽管我国伦理道德规范中明确指出\"精子库有义务在匿名的情况下，为未来人工授精后代提供有关医学信息的婚姻咨询服务”，但鉴于有些父母出于家庭亲子关系的考虑，不将真相告知通过辅助生殖手段得到的孩子，或拒绝提供生父信息，这可能产生的近亲结婚等有违伦理的问题。 （5）多胎妊娠减胎问题 自然状态下，多胎妊娠发生概率为1/（80n-1），其中n代表一次妊娠的胎儿数。由于多胎妊娠会增加流产、早产、妊娠期高血压疾病等多种产科并发症，并增加胎儿宫内发育迟缓、新生儿畸形率、死亡率等风险，因而我国卫生部发布的《人类辅助生殖技术规范》规定\"对于多胎妊娠必须实施减胎术，避免双胎，严禁三胎和三胎以上的妊娠分娩”，那么实际操作中将面临哪个胚胎是幸存的，哪个又是需要被消灭的，以及生命的起源从何时定义等问题。 2、与国外伦理发展对比 尽管澳大利亚、美国等国家多为各州制定自己的法律，并不统一，针对辅助生殖的伦理问题，各州的态度也参差不齐。但整体来看，国外的伦理情况是更加开放的，对辅助生殖的接受程度普遍较高。 （1）生殖细胞商业化 在生殖细胞和胚胎能否买卖这一问题上，我国《人类辅助生殖技术规范》中明确指出\"赠卵是一种人道主义行为，禁止任何组织和个人以任何形式募集供卵者进行商业化的供卵行为”，而国外如美国、英国等国家辅助生殖多为公司主导，开展人工授精的私人诊所中多为商业化的精液，同时也有妇女出售自己卵子的现象。 （2）同一捐赠者的受者比例 我国将捐精者或捐卵者与接受其精子或卵子的受者比例严格控制在1:5之内，而国外精子库大多为商业化精子库，不同的私人诊所对这一比例的规定并不一致。如1:10、1:25甚至更高。美国捐精者同胞登记网曾显示出一名男子已通过捐精得到了150个后代。 （3）近亲间生殖细胞捐赠 我国《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》规定\"医务人员不得对近亲间及任何不符合伦理、道德原则的精子和卵子实施人类辅助生殖技术”，由于这一规定，近亲间互赠生殖细胞的行为被禁止，但在美国兄弟间可以互赠精子、姐妹间亦可以互赠卵子。 （4）单身女性是否可以采取辅助生殖手段 目前我国法律和学术界普遍认为生育权的主体只能基于合法婚姻的夫妻，不以婚姻关系为前提的生育行为是不为普遍接受和认可的。我国《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》中明确指出\"医务人员必须严格贯彻国家人口和计划生育法律法规，不得对不符合国家人口和计划生育法规和条例规定的夫妇和单身妇女实施人类辅助生殖技术”，即仅限有生育障碍的夫妇采取辅助生殖技术，而美、英等国家单身女性、同性恋夫妇亦可以通过辅助生殖技术孕育后代。 （5）是否可以实名捐精 我国伦理原则中规定生殖细胞的捐赠必须采取互盲原则，即\"凡使用供精实施的人类辅助生殖技术，供方与受方夫妇应保持互盲、供方与实施人类辅助生殖技术的医务人员应保持互盲、供方与后代保持互盲”，但其他国家（如美国）捐精者自己可以选择实名或匿名捐献，接受实名捐精的受者可以得到捐精者的详细资料。 （6）是否接受代孕 我国大陆明确禁止实施代孕技术，而在美国、英国、澳大利亚等国家多个州认可代孕的合法性，相关法律规定较为完善，并存在专业的代孕中介机构，我国香港也认可借腹生子的合法性。 （二）辅助生殖技术的法律规范 1、我国法律规范发展情况 目前对辅助生殖方面的法律争议主要集中在4个方面：胚胎的属性、代孕的合法性、辅助生殖子女的法律地位、辅助生殖父母的权利。 （1）胚胎的属性 1）当前主流看法： 主体说：将胚胎看作法律上人的范畴；客体说：将胚胎看作民事法律关系的客体，具有物的属性；折中说：将冷冻胚胎视为介于人与物之间的过渡存在，赋予比一般物更多的保护。当前我国法律对胚胎属性及其是否具有继承权等内容并无明确规定。 2）我国法律判决案件 图表 2 胚胎属性相关案件 （2）代孕的合法性 1）相关规定 当前已开展辅助生殖技术的国家基本认可借腹代孕的合法性，但对商业代孕及借腹借卵代孕态度不一。我国卫生部在《人类辅助生殖技术规范》中明确规定\"禁止开展代孕技术”，即一切代孕技术在我国目前均属违法行为。 2）我国法律判决案件 图表 3 代孕合法性相关案件 资料来源：华创证券 （3）人工生殖子女的法律地位 1）相关规定 卫生部修订的伦理原则中指出：\"卫生部医务人员有义务告知受者通过人类辅助生殖技术出生的后代与自然受孕分娩的后代享有同样的法律权利和义务，包括后代的继承权、受教育权、赡养父母的义务、父母离异时对孩子监护权的裁定等；医务人员有义务告知接受人类辅助生殖技术治疗的夫妇，他们通过对该技术出生的孩子（包括对有出生缺陷的孩子）负有伦理、道德和法律上的权利和义务”。但目前该约束仅限于医务人员，并无明确法律条款支持。 2）我国法律判决案件 图表 4 ART子女法律地位相关案件 资料来源：华创证券 （4）人工生殖父母确认 1）当前主流看法 当前学说主要有四种：血缘说、分娩说、契约说（人工生殖目的说）、子女利益最佳说。其中分娩说符合传统民法中\"分娩者为母”的认定原则，符合我国传统伦理原则和价值观，且\"分娩者为母”的认定方法与我国禁止代孕的立场达成了一致。 2）我国法律判决案件 图表 5 ART父母确认相关案件 资料来源：华创证券 2、国外法律发展情况 （1）各国相关法律制定情况 图表 6 各国ART立法情况 资料来源：华创证券 （2）各国法律法规制定机构 与我国相关规章均由卫生部制定不同，国外除政府立法外，还有其他机构订立规章，引领行业发展。如美国食品药品管理局针对精子库和精子库捐献做出过相应规定，美国医学会及美国组织库协会对精子筛选做出过相关规定等，而我国相应角色缺失。 （3）各国关于辅助生殖案件的内容及判决 图表 7 国外ART相关案件判决情况 资料来源：华创证券 3、我国大陆相关法律缺陷 我国相关技术规范、标准、伦理原则等均由卫生部统一制定，并无法律出台，且当前精子库管理办法及辅助生殖管理办法均为2001年版，基本准则和技术规范及伦理原则均为2003年版，时滞性明显。 此外大陆现阶段相关规章的缺陷主要有以下几点： （1）立法层次低。卫生部出台的技术规范及伦理规范等文件仅为部门规章，效力级别低； （2）适用对象局限。规范仅适用于卫生部门下属医疗机构、科研院所等单位及其医疗工作人员，对广大民众规范力有限； （3）规范事项不足。缺乏针对胚胎、精子等脱离人体器官和组织的法律属性与权利归属的明确定位； （4）对代孕\"一刀切”禁止。当前规范中明确禁止代孕，但地下代孕时有发生，与其\"一刀切”禁止，不如合理引导。 二、辅助生殖技术介绍 （一）人工授精 人工授精是指采用非性交的方式将精子递送到女性生殖道中以达到使女子受孕目的的一种辅助生殖技术（ART）。按照其精子的来源，AI可分为来自丈夫精子的夫精人工授精（AIH）和来自第三方精子的供精人工授精（AID）。按照不同授精部位，如阴道、宫颈管、宫腔、输卵管和腹腔的授精，分别称为阴道内人工授精（IVI）、宫颈管内人工授精（ICI）、宫腔内人工授精（IUI）和输卵管内人工授精（IFI）。 1、自然周期人工授精 自然周期人工授精主要用于由男性原因造成的不孕，如严重的尿道下裂、逆行射精、勃起障碍、无精症、少精症、弱精症、精液不液化症。有些女性方面造成的不孕也能采用人工授精，如阴道痉挛、宫颈细小、宫颈黏液异常、性交后试验欠佳等。人工授精前需要对夫妇双方进行详细的体检，根据体检结果决定是否人工能够采用人工授精妊娠，过程如图： 图表 8 自然周期人工受精的服务流程图 资料来源：华创证券 2、促排卵人工授精 若女方卵泡发育正常，不需要药物刺激就能进行自然周期人工授精，若有排卵障碍、原因不明不孕和自然周期人工授精失败等情况，则需用氯米芬和促性腺激素（Gn）促排卵。 在国内，夫妻两个人的费用大约2000-4000元（视医院地区不同而定），期间要做多次B超监测，一次70元。如果做的是自然周期，即女方卵泡发育正常，不需要药物刺激卵泡发育，只需要最后支付手术费2000元左右。如果是要做药物周期，估计要加上药的费用，大概就要4000元。 （二）配子移植 配子移植分为输卵管内配子移植和宫腔内配子移植。输卵管内配子移植是指将配子，即成熟的卵子及活跃的精子，通过腹腔镜或腹部小切口直接放进输卵管的壶腹部，使精子和卵子在人体内正常输卵管内自然受精，然后受精卵通过输卵管壁的纤毛运动移行到子宫内着床进一步发育。宫腔内配子移植是指将精子、卵子直接移入子宫腔内，使其在子宫腔内完成受精和早期孕卵发育及着床，适用于输卵管异常的女性。 （三）体外受精-胚胎移植及其衍生技术 1、第一代试管婴儿：体外受精-胚胎移植（IVF-ET） 体外受精与胚胎移植技术是将不孕症患者夫妇的卵子与精子取出体外，在体外培养系统中受精并发育成胚胎后，将胚胎移植入子宫腔内以实现妊娠的技术。1978年，Robert G. Edwards博士完成了第一个成功的体外受精（IVF）过程，在人体外让卵子受精。其过程如图： 图表 9 第一代试管婴儿：体外受精-胚胎移植（IVF-ET）过程 资料来源：华创证券 （1）控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation，COS) 图表 10 诱发排卵及控制性卵巢刺激相关药物 资料来源：华创证券 1）COS相关的药物 COS是以药物的手段在可控制的范围内诱发超生理状态的多卵泡的发育和成熟，治疗的对象可能本身有正常的排卵功能，是治疗不孕症的重要手段，也是辅助生殖技术的基础技术之一。 其中，人绝经促性腺激素是是从大量绝经后妇女尿液中，经柱层析而取得FSH和LH，并含有95%尿蛋白及少量其他细胞因子、生长因子等杂质，这些物质可能对卵巢亦有作用。卵泡刺激素是从绝经期妇女尿中提取的纯化促性腺激素制剂，随着生产工艺的不断进步，制剂中所含LH越来越少，每支含卵泡刺激素75U和LH 图表 11 促性腺激素（Gn）的分类 资料来源：华创证券 2）COS方案介绍： 图表 12 控制性卵巢刺激（COS）的方案 资料来源：华创证券 （2）卵母细胞的收集（取卵） 一般用B超引导经阴道穿刺取卵术取卵。此法不需麻醉切口，也不经过膀胱，避免了尿液对卵子的伤害，优于用腹腔镜或B超引导经腹取卵的方法。设备：配套的实时超声显像仪、阴道探头及穿刺适配器、穿刺取卵针，以及一次性试管、控制良好的持续负压吸引器、试管干浴装置等。 （3）精液处理 体外授精当天，采取男方精液，精液经密度梯度离心法或上有洗涤处理，把精浆都要去掉，只选取有活力的精子进行下一步操作。 （4）体外授精 取完卵之后就是体外受精，体外受精过程对实验室环境要求非常高，它需要有层流净化实验室，而且要非常的干净，无粉尘，有最低的有机挥发物，而且要有适当的湿度和温度，空气是需要净化的，整个实验室的卫生要求都很严格，包括进行体外受精的医务人员。因此目前国内体外受精过程都是在医院实验室完成的。 图表 13 体外授精常用的培养液 资料来源：华创证券 （5）胚胎培养 1）培养液的配制 体外操作液、体外受精液、胚胎生长培养液、囊胚培养液、矿物油等的准备同常规IVF。 2）卵裂期胚胎的培养 将去除颗粒细胞后的受精卵用新鲜胚胎生长培养液漂洗，移入生长培养液中，第一天观察受精，第二天或第三天取出观察卵裂情况并给每个胚胎评分，记录。 3）囊胚培养 目前可获得商品化的序贯或囊胚培养基有：Quinn’s advantage blastocyst medium (SAGE)、G2.3（VitroLife）、MultiBlast(Irvine)等。用前也应平衡过夜。囊胚培养建议用三气（5%CO2、5%O2及90%N2）培养箱。 （6）胚胎移植 根据各实验室的胚胎体外培养系统决定胚胎移植时间，多在受精后第2~3天进行卵裂期胚胎移植，也可在受精后第5天进行囊胚移植，35周岁以下第一周期移植的胚胎数不超过2个，其他情况下移植胚胎数不超过3个，目前大多数采用经腹部B超引导下胚胎移植。 控制性促排卵中常使用降调节，使用长效降调节药物后，在移植周期的黄体期，垂体分泌促性腺激素的功能未能恢复，而且在取卵时抽吸可能导致颗粒黄体细胞减少，导致黄体功能不足，所以在IVF-ET中常用黄体支持： 1)黄体酮 有针剂、口服制剂、阴道栓剂等剂型。常用的有黄体酮针，20~60mg/d肌注，或黄体酮凝胶阴道用药，90~180mg/d，从取卵日开始持续17天。 2）HCG 若无高危因素，也可采用HCG进行黄体支持，于取卵当天、其后第3天、第6天、第9天分别注射HCG2000U。 3）当促排卵出现反应不良时（发育卵泡≤3个或获卵泡数≤3个，注射HCG日血清雌二醇水平低于1835pmol/L），则考虑联合使用HCG及黄体酮支持黄体。在胚胎移植后的第14天确定妊娠后，根据具体情况继续黄体支持。 2、第二代试管婴儿：卵胞浆内单精子显微注射（ICSI） 卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）这一技术是在针对男性精子数量不足，功能异常导致受精障碍所采取的体外受精的微滴法、透明带部分切除法及透明带下授精等方法的基础上发展起来的。1992年Palerme等报道了用该技术授精的首例试管婴儿诞生。ICSI过程中涉及的促排卵药物及胚胎培养和胚胎移植等技术同IVF-ET。 图表 14 第二代试管婴儿：卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）的过程 资料来源:WIND，华创证券 3、第三代试管婴儿：胚胎植入前遗传学检测（PGS/PGD） （1）辅助生殖过程中对胚胎植入前的遗传学筛查和基因诊断 胚胎植入前遗传学筛查（Preimplantation Genetic Screening, PGS），用于在胚胎植入着床之前对早期胚胎进行染色体数目和结构异常的检测，主要通过检测胚胎的23对染色体结构、数目，通过比对分析来检测胚胎是否有遗传物质异常。胚胎植入前遗传学诊断(Preimplantation Genetic Diagnosis，PGD)，是取胚胎的遗传物质进行分析，诊断是否有异常，筛选健康的胚胎移植，防止遗传病传递的方法。 1990年英国Alen Handyside通过使用一种FISH（荧光原位杂交）的遗传分析技术，利用囊性纤维化（CF）突变基因的已知序列，\"点亮”这段突变序列的胚胎，选择出不含有突变基因的胚胎植入到女性的子宫，成功完成了世界首例通过PGD分娩健康婴儿的技术。我国于1999年在中山大学第一附属医院通过FISH技术成功完成我国第一例胚胎植入前遗传学诊断。 （2）PGS/PGD可降低高龄、高危孕妇自发流产率，提高怀孕率 PGS可以选择染色体正常的胚胎进行移植，因此提高了胚胎移植的有效性，避免了因为染色体异常导致的流产和畸形胎儿的出生，并提高了成功率，适用于卵巢储备尚可的高龄妇女或反复失败、反复流产或染色体异常的不孕夫妇。PGD能诊断一些单基因缺陷引发的疾病，比如说血友病、地中海贫血症等疾病，适用于担心自身可能会携带遗传性疾病或可能将染色体遗传异常遗传给后代的夫妇或人士。如图，临床研究结果显示，PGS/PGD可选择健康胚胎，降低流产率，提高试管婴儿成功率。据了解，目前我国的PGS/PGD技术能够将试管婴儿单周期的成功率从不足20%提高到30%以上。 图表 15 辅助生殖妊娠过程中流产率及妊娠率的对比 资料来源：华创证券 （3）PGS/PGD的检测手段 PGS/PGD通用检测手段包括荧光原位杂交 (FISH)、聚合酶链反应(PCR)技术、单核苷酸多态性分析 (SNPs)、比较基因组杂交（CGH）、二代测序（NGS）检测。 1）荧光原位杂交 (FISH) 荧光原位杂交（FISH）用于评估染色体异常数值。采用特定DNA探针在固定的细胞核上进行，是一种用于自发性染色体非整倍体胚胎筛选的技术选择，目的是为了提高辅助生殖的效率。这种分析方法存在局限性，因为人类染色体有23对，但采用FISH只能对5种染色体进行准确评估，即 13, 18, 21, X 和 Y 染色体。然而这种方法对于X染色体连锁疾病而需要进行性别选择，以及某些高龄产妇是有帮助的。高龄产妇的小孩患有唐氏综合症的或反复流产的风险很高。胚胎植入前的遗传学诊断（PGD）是一个安全的程序，通常用于具有较大风险会产下不健康的孩子的女性。它可以用于防止各种遗传性疾病，或用来选择最合适的胚胎进行移植并正常怀孕。 图表 16 FISH技术在辅助生殖中的应用 资料来源：网络图片，华创证券 2）聚合酶链反应(PCR)技术 一些常见病如血友病、β地中海贫血、新生儿溶血、镰刀型细胞贫血、肌营养不良、软骨发育不全、多指、脊髓小脑共济失调Ⅰ型、遗传性肾炎 、囊性纤维病、黑朦白痴等都属单基因遗传病,其致病基因及突变位点特征都比较清楚,目前检测的方法都是以PCR为基础。 3）单核苷酸多态性分析 (SNPs) 单核苷酸多态性分析是一项最新技术，它能够检测出全部24种染色体的情况，并能提供准确率大于99%的检测结果。SNPs还可以同时检测出胚胎细胞的强度差异和等位基因比例。SNPs可用于检测24种染色体的非整倍体筛查、载体易位或反转，以及单基因疾病。2011年，郑州大学第一附属医院生殖中心通过单核苷酸多态性微阵列技术对1例平衡易位携带患者的PGD试管婴儿助孕治疗，筛选染色体正常的胚胎进行植入，并于2012年3月成功分娩一健康女婴。 图表 17 SNPs在辅助生殖中的应用 资料来源：网络图片，华创证券 4) 比较基因组杂交（CGH） 比较基因组杂交（comparative genomic hybridization, CGH）技术是在FISH技术的基础上发展起来的一种新的分子细胞遗传学技术。目前，一种将基因芯片和CGH相结合的新技术——微阵列－比较基因组杂交（microarray－CGH，又称array CGH）技术日趋成熟，并以其具有更高的分辨率，能够大规模、高通量地一次性检测所有染色体位点的异常，并能够自动分析结果，更加客观省时的优点而备受瞩目。在国内，江苏省人民医院生殖中心率先应用单细胞微阵列比较基因组杂交（array CGH）技术进行染色体异常PGD助孕治疗并获得了成功。 图表 18 微阵列-比较基因组杂交在辅助生殖中的应用 资料来源：网络图片，华创证券 5）二代测序（NGS） 二代测序技术是最近几年建立的高通量技术，其特点是一次测序反应可以产生千万到亿条序列，而测序的成本大大降低，到2010年已经进入数千美元测定一个人全基因组的时代。Illumina公司发布的HiSeq X? Ten测序系统，能够以千元成本测序完整的人类基因组，最多每天能测序600 billion bp。 图表 19 NGS在辅助生殖中的应用 资料来源：网络图片，华创证券 高通量测序植入前胚胎遗传学诊断，需要显微分离胚胎内单细胞又不影响胚胎的发育潜能并利用单细胞扩增技术进行单个胚胎细胞基因组扩增，最后进行高通量测序分析。由于此项技术门槛较高，国家监管也较严格。2015年卫计委妇幼保健服务司发布的《关于辅助生殖机构开展高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断临床应用试点工作的通知》中明确指出目前我国只有13家医疗机构审批通过了开展高通量基因测序植入胚胎遗传学诊断临床应用试点的工作，胚胎植入前遗传学诊断在我国的发展仍然具有较大的空间。 图表 20 具有高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断临床应用试点牌照主要的公司及医院 资料来源：华创证券 （4）PGS/PGD市场规模测算 从体外受精第3日的卵裂球取1-2个细胞或第5第6日的囊胚取3-10个外滋养层细胞，进行遗传学分析，一次细胞的检测费用2000-3000元不等，每年进行辅助生殖手术的夫妇130-156万对，假设这部分夫妇有30%愿意做PGS/PGD，则PGS/PGD市场规模约为100亿元。 （5）PGS/PGD可能存在的问题 尽管目前有很多PGS提高植入率和活产率的报道，但仍有较多的随机对照研究得不到足够的证据证明PGS能有效改善植入率和活产率，加上胚胎嵌合的可纠正性、PGS活检操作和高费用问题，PGS仍受到争议，仍需要更大规模的临床随机研究支持。 4、未成熟卵母细胞体外培养 未成熟卵母细胞体外培养成熟(In Vitro Maturation ,IVM) 是试管婴儿领域的一项前沿技术，专门针对一些卵子成熟障碍的不孕患者 ，特别是那些顽固的多囊卵巢综合症、卵泡发育迟缓的患者，将未成熟的卵母细胞取出，在体外进行培养、受精，然后将胚胎移植到母亲子宫腔内生长。IVM技术已有几十年历史,作为治疗不孕症的新手段,为赠卵以及女性生育力保存提供了新途径。由于卵泡未成熟体积小，取卵需要特定装备与高超技术，培养技术也非同一般，体外受精则必需显微操作，但术前不需要应用昂贵药物刺激，可以避免药物治疗副作用，大大减少费用且降低本病常见的促排卵引起的卵巢过度刺激综合征风险。 （五）深低温保存技术及多胎妊娠减灭术 1、深低温保存技术技术 深低温保存技术为辅助生殖技术研究及治疗提供了更大发展潜力，主要包括对人类精子、卵子或卵巢组织和胚胎的冷冻技术。深低温保存技术不仅使长期保存生殖细胞或组织成为可能，还可为手术、化疗或放疗前的肿瘤患者及目前暂不生育但担心将来可能遭遇生育能力下降的人群\"储存生育力”。胚胎冷冻可将患者多余胚胎保存，降低IVF－ET费用，提高累计妊娠率。但卵细胞对低温非常敏感，冷冻后的卵子会发生不同程度细胞损伤、染色体异常等，因此，对卵子及卵巢组织的冷冻技术尚待进一步完善。 2、多胎妊娠减灭术 随着辅助生殖技术的广泛应用，多胎妊娠的发生率逐渐升高，因其并发症、新生儿发病率及死亡率较高，对母婴的危害大，故目前减胎术已成为各辅助生殖中心必需掌握的技术之一。 三、辅助生殖科室的标准操作程序（SOP） (一) 辅助生殖管理管理及生殖中心管理信息系统 人类辅助生殖技术自临床应用以来，为数以万计的不孕不育夫妇带来了福音。但是，辅助生殖技术作为一项相关操作环境及人员要求高，难度大的技术，时常有监管不力及一些不具备辅助生殖技术开展资质的机构违法违规现象，危害群众健康权益，造成不良的社会影响。在辅助生殖技术监管信息系统建设方面,我国监管信息化利用程度一般,虽能保证信息化采集和备案,但缺乏统一监管信息平台,造成数据资源共享困难,影响实时监管和违纪问题监控,同时数据安全和准确性也缺乏保障。 为进一步加强人类辅助生殖技术与人类精子库（统称辅助生殖技术）管理，国家卫计委提出要加强辅助生殖技术的管理，原文如下：助生殖技术涉及医学、社会、伦理、法律等诸多问题，属于限制性应用的特殊临床诊疗技术，必须严格监管，规范实施。加强辅助生殖技术管理，对促进技术的规范有序应用，保障生殖健康和后代安全，提高出生人口素质，促进家庭幸福与社会和谐具有重要意义。对于代孕、非法采供精、非法采供卵、滥用性别鉴定技术等违法违规行为，社会广泛关注，亟需进一步加强监管。各级卫生计生行政部门和相关医疗机构要提高认识，完善制度，强化措施，不断提高辅助生殖技术管理和服务水平。 近年来，针对生殖中心业务复杂、数据量大、管理要求严格规范的特点，昌红科技旗下的力因精准医疗、武汉互创科技、南京海泰医疗信息系统有限公司等开发了具有国内领先管理理念的生殖中心信息系统，其定位于生殖医学中心的全面解决方案。该系统以医疗流程为主线，全面、完整地记录医疗信息，实现决策支持；以管理为目标，使信息系统成为管理的理念的载体和推进工具，以全面提升生殖中心现代化管理水平。 图表 21 生殖中心的综合信息管理系统 资料来源：公司网站，华创证券 (二) 辅助生殖器械及耗材的质量管理 医疗器械标准是医疗器械研制、生产、经营、使用和监督管理共同遵守的技术法规。作为监管的技术支撑，是注册检验和技术审评的一句，是生产质量管理体系的合规性和监督处罚的依据；医疗器械标准还与产业发展密切相关，能规范生产、检验等，降低成本，提高效率，而质量差的标准可能限制产业的发展，甚至引起混乱。然而，辅助生殖技术相关医疗器械领域缺乏相应的国家标准和行业标准来统一规范器械的生产、注册和使用；同时也没有进行风险管理科遵循的技术规范。因此，迫切需要建立和完善辅助生殖技术相关医疗器械产品的标准，以促进辅助生殖产业的健康发展。 四、辅助生殖技术的产业链 （一）上游产业链：医疗器械、耗材及生物医药类 1、检验试剂类 辅助生殖前需要进行各项妇科内分泌检查,以排除患者有无妇科内分泌疾病和评估卵巢的储备和反应能力,明确治疗方案，辅助生殖过程中也涉及各项妇科检查以确定是否进行更进一步的治疗。因此，检验试剂类尤其是妇科内分泌检查试剂类是辅助生殖产业链的重要角色之一。 图表 22 辅助生殖过程常用的检验试剂及生产商 资料来源：华创证券 2、生物医药类 据估计，不孕症患者中约70%-80%的患者可通过生活方式指导、药物治疗等干预措施获得妊娠，另有约20%的不孕夫妇需要借助人类辅助生殖技术进行治疗，而诱导和促排卵药物是辅助生殖中最常用到的药物。 图表 23 辅助生殖过程常用的生物医药及生产商 资料来源：华创证券 在运用辅助生殖技术中，促性腺激素是必须使用的药物。上海第一生化药业和丽珠集团制药厂的尿促性素（HMG）产品分别于1992年和1993年获批上市，是促卵泡生成素（FSH）和黄体生成素（LH）1:1的产品。另一种，促卵泡生成素市场存在尿源和重组两种并存的竞争局面，丽珠集团的产品提纯度高，目前价格仅在140元/75IU左右，性价比高，市场份额逐年提升，2015年样本医院数据显示其占据了23%的市场份额。重组FSH在2015年以前全部来自进口厂商，默克雪兰诺和欧加农等两者合计占据了68%的市场份额。进口重组产品价格昂贵，在300元/75IU以上。长春高新的子公司金赛药业基因重组FSH于2015年5月获批上市，是第一个国产重组产品，今年开始进入实质销售，目前招标价格在250元/75IU左右，较进口产品便宜15%，进口替代预期强烈。国内最大的基因工程制药企业长春金赛和集医药研发、生产、销售为一体的丽珠集团在国内辅助生殖领域药品板块的市场地位凸显而出。 3、医疗器械类 辅助生殖技术所需的相关医疗器械产品主要包括：与配子、合子、胚胎接触的培养液、保存液等液体类产品；相关手术器械如取卵针、显微注射针、胚胎移植导管、培养皿等器具耗材类产品及显微注射显微镜、胚胎培养箱、负压泵等专用设备等。品种多而杂，包括有源和无源及试剂类等医疗器械。 辅助生殖过程涉及的医疗器械几乎是被国外生产商如Vitrolife（瑞典）、William A.COOK（澳大利亚）、Cook（美国）、Wallace（英国）、メディカル（日本）、Genetics（比利时）、ORIGIO a/s（丹麦）等垄断，国内的生产企业有山东威高和力因精准医疗等，主要生产取卵针、胚胎移植导管、培养皿等辅助生殖相关医疗器具和耗材类产品。山东威高新生医疗器械有限公司是山东威高集团医用高分子制品股份有限公司下属的全资子公司，拥有雄厚的研发实力，其辅助生殖研发团队，通过多年的攻关研究，已经掌握生产辅助生殖器械的核心技术，一举打破辅助生殖器械被国外厂商垄断的局面，使得国内医疗机构不用再依赖昂贵的国外辅助生殖医疗器械，增加了新的优质选择。 图表 24 辅助生殖过程常用的医疗器械及生产商 资料来源：华创证券 （二）中游产业链：辅助生殖服务 国内辅助生殖市场供不应求，市场空间巨大，但受限于政策壁垒，国内能做辅助生殖的医院不能满足市场需求，生殖中心排队现象普遍，而民营的辅助生殖机构缺乏专业的技术支持及管理。在这样的大背景之下，一些上市公司瞄准了辅助生殖市场，将业务延伸到了辅助生殖医疗服务。其中较为典型的是通策医疗及永泰能源。 通策医疗引入了波恩生殖（Bourn）的国际顶尖品牌和技术，与昆明市妇幼保健院合作建设生殖中心开展辅助生殖服务，是上市公司层面唯一一家获得辅助生殖试运行牌照的企业。 永泰能源与成都锦欣医疗投资管理集团有限公司合作，获取锦欣集团人类辅助生殖业务持股平台公司不超过49%的股权，永泰能源将投资的该集团组建的人类辅助生殖业务持股平台公司。平台公司将实际控制成都西囡妇科医院、成都高新西囡妇科医院、成都市锦江区妇幼保健院生殖医学中心以及在合资交易完成前锦欣集团参与的其他人类辅助生殖业务。 五、辅助生殖技术的全球发展情况 （一）国外辅助生殖技术的发展情况 世界上第一例试管婴儿经过了长达28年的科学实验，由罗伯特·爱德华培育出。随后爱德华创立了Bourn Hall Clinic诊所（以下简称Bourn，波恩生殖）进行辅助生殖业务。第二例试管婴儿发生在澳大利亚Monash IVF公司。Monash IVF（以下简称Monash）和Virtus Health公司（以下简称Virtus）占据了澳大利亚70%的市场。因而对于国外辅助生殖的发展情况，我们选取英国Bourn诊所、澳大利亚Monash及Virtus公司，观察其分年龄段成功率、分技术成功率、就诊人数、净利润率、技术趋势等指标，以对国内的情况提供一个参照。 1、Bourn诊所 Bourn成立于1980年，创始人为成功培育出了世界上第一例试管婴儿的Edwards教授，目前已拓展至三家诊所。 近三年其就诊人数从1768人增长至2305人，平均增长率约15%。2014年营业收入为9650万元，净利润率约为5.5%。 图表 25 Bourn诊所分年龄段就诊人数变化及财务表现（单位：百万） 资料来源：华创证券、Bloomberg 图表 26 Bourn诊所分技术成功率及分年龄段成功率 资料来源：Bloomberg、华创证券 2、Monash公司 澳大利亚Monash IVF是一家生育能力研究和治疗中心，致力于研究和开发生殖辅助药物及提供辅助生殖服务，旗下共有22个诊所，5个服务中心，2个日间医院，2个实验室。其2015财年（2014年6月30日至2015年6月30日）来自澳大利亚的收入约为人民币5.65亿，来自海外市场收入约为人民币2646.5万。 Monash公司近三年就诊人数从12582人增长至15861人，平均增长率为10%。而成功率根据患者年龄的差距有较为明显的差异，其中30岁以下的患者成功率高达52%左右，而年龄在40岁-44岁之间的患者，成功率不足20%。其15财年净利润率达17%，处于历史高点，近三年平均收入增长率为12%，具体财务表现情况见下图。 图表27 Monash公司就诊人数变化及分年龄段成功率 资料来源：华创证券 图表 28 Monash公司财务表现（单位：百万） 资料来源：华创证券 3、Virtus公司 Virtus Health有限公司提供生殖和生育医疗保健的临床、科学、诊断服务和日康手术，共有1093名员工，44家诊所，6家日间医院，58个实验室。其2015财年（2014年6月30日至2015年6月30日）来自澳大利亚的收入约为人民币9.8亿元，来自海外的收入约为人民币1.28亿元，近三年收入平均增长率为12%。 近三年其体外受精治疗周期数从14342个增长到17064个，平均增长率为7.4%，并在15财年出现了较大幅度的增长，带动其收入增加16%。其净利润率约为13%。Virtus在种植前基因诊断（PGD）方面采取的Karyomapping技术目前在澳大利亚PGD方面为效率最高的技术。 图表 29 Virtus公司治疗周期数变化及财务表现（单位：百万） 资料来源：华创证券 （二）我国辅助生殖的发展状况 我国的辅助生殖技术相关工作始于80年代初期。1986年在卫生部科研七五重点攻关项目――优生-早期胚胎的保护、保存和发育及国家自然科学基金的支持下，北京大学第三医院、中南大学湘雅医学院和北京协和医院分别攻关。1986年，程序化冷冻技术首次冻存人类成熟卵母细胞获得成功；2003年4月，广东省成立了人类精子库，并于同年7月率先开展自存精子服务 ；2004年，在北京大学第一医院诞生了我国最早的2例程序化冷冻卵母细胞试管婴儿；目前，玻璃化冷冻技术也应用于人类卵母细胞的冷存, 2005年12月在山东大学附属山东省立医院诞生了我国首例玻璃化冷冻卵母细胞试管婴儿。我国辅助生殖技术已达到国际水平，而北京大学第三医院、中南大学湘雅医院等医院的辅助生殖技术在我国辅助生殖领域处于领先地位。 1、北京大学第三医院 北京大学第三医院生殖医学中心集医、教、研为一体，是生殖内分泌和不孕症诊治的 综合性医疗机构。不仅辅助生殖技术 ，还在多囊卵巢综合征、宫内膜异位症、复发性流产及部分遗传性疾病等多种疑难杂症的诊治方面居全国领先、国际先进水平，并成为首批卫生部生殖医学临床培训基地，2009年成为北京大学世界卫生组织生殖健康与人口科学合作临床医学基地。年诊治病例人数居全国前列，2010年门诊量超过20万人次 。 北京大学第三医院生殖中心的临床诊疗和科研水平都达到了国内领先和国际先进水平，成为目前国内至全世界最大的生殖内分泌疾病和不孕症诊治的综合性医疗中心之一。1984年北京大学第三医院获得人卵母细胞体外受精成功，1988年3月10日在北京大学第三医院诞生了我国大陆首例试管婴儿，新生儿出生体重3900g，身长52 cm,孕妇为38岁、原发不孕20年、双侧输卵管阻塞的患者；1988年5月27日在北京大学第三医院诞生了我国第2例试管婴儿；1988年3月18日诞生了我国首例配子输卵管内移植（gamete intrafollopian tube transfer,gift）婴儿；2006年1月，我国首例、国际上第2例\"三冻（冻卵、冻精、冻胚胎，再解冻移植入母体子宫内）”试管婴儿在北京大学第三医院诞生。 2、中信湘雅生殖与遗传专科医院 中信湘雅于1980年进入辅助生殖领域。1981年，我国首个人类精子库在中南大学湘雅医学院创立，并于2000年向社会开发自存精子服务。1985年在国内率先开始辅助生殖技术研究及其临床应用。1988年6月，2例试管婴儿于湘雅医院诞生，其中1例为我国大陆首例赠胚试管婴儿。1999年底，湘雅医院与医学遗传学国家重点实验室合作重构湘雅医院生殖医学中心。2006年通过了国家卫生部评审，获得开展人类辅助生育技术资质，成为湖南省综合医院中最早获得开展人类辅助生育技术资格的生殖中心。经过多年的发展，湘雅医院生殖中心目前已成为集临床、教学、科研为一体的全国知名中心，在辅助生殖技术、不孕症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位症、薄型子宫内膜、男性不育等方面处于国内领先水平。2013年，诞生了世界首批经全基因组测序技术的PGD/PGS试管婴儿。2015年，诞生了国内首例\"无癌宝宝”。 医院辅助生殖中心是国际上接受试管婴儿治疗人数最多、妊娠率最高的生殖中心，2015年试管婴儿治疗周期超过3.5万个，试管婴儿的平均临床妊娠率达稳定达63.3%。截止2015年3月，共出生试管婴儿73461例。医院发明的超长降调节促排卵方案，使年轻妇女临床妊娠率提高到70%以上，并降低25%诊疗费用，在国内得到广泛推广，深得患者欢迎。医院遗传中心建立了国内领先的细胞遗传学与分子遗传学诊断技术平台，率先建立胚胎植入前遗传学诊断（PGD）技术，是国际上最大的PGD中心之一。现年为1.5万余名患者提供遗传咨询服务，年完成染色体病检测4万多例，年应用羊水/脐血进行产前诊断500多例，年进行植入前诊断450多例，年CGH流产筛查1000余例，已建立160余种基因病的基因诊断和产前诊断、孕前诊断方法，各种遗传学诊断迄今为止准确率100%。 医院具有国内第一个人类冷冻精子库，目前是世界上最大的精子库，也是首家国家精子库技术指导中心，现精子库存量达14万份以上，向全国25个省市45家生殖中心提供精子来源，已建立了大型精子库数据库，精子库管理模式受到卫生部的高度肯定。 （三）辅助生殖服务市场规模分析 根据中国人口协会、国家计生委联名发布的最新《中国不孕不育现状调研报告》显示，中国的不孕不育率从20年前的2.5%—3%攀升到12.5%—15%左右，患者人数超过4000万，即每8对夫妇中就有1对有不孕不育问题。且随着环境污染、生育年龄推迟、生活压力等原因，不孕夫妇人数还在不断增加。 全国经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精子库的医疗机构共有432所，每年完成70万例。我国现有的辅助生殖技术和机构远远不能满足市场需求，辅助生殖市场空间巨大。我国每年出生的新生儿数量约为1600万，按12.5%-15%的不孕不育率计算，理论上每年有200-240万新生儿因为不孕不育无法出生。假设这部分婴儿父母在中有65%愿意采用辅助生殖技术妊娠，则每年进行辅助生殖手术的夫妇为130-156万对；国内辅助生殖技术成功率约为30%，假设每对夫妇平均进行2.5次辅助生殖手术；辅助生殖手术每次2-4万元不等，则辅助生殖市场的潜在规模约为1072亿元。再加上二胎政策的开放带来20%地市场扩容，则辅助生殖的潜在市场约为1280亿元。本站是提供个人知识管理的网络存储空间，所有内容均由用户发布，不代表本站观点。请注意甄别内容中的联系方式、诱导购买等信息，谨防诈骗。如发现有害或侵权内容，请点击一键举报。

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